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烈冰助力|| COMPASS核心亞基ASH2L通過調控Wnt信號通路影響大腦皮層發育 時間:2019-08-16

COMPASS復合物是組蛋白H3賴氨酸(H3K4)甲基轉移酶復合,其核心蛋白主要由四個亞基(WRAD)組成,分別是WDR5 WD repeat-containing protein 5)、ASH2L [ash2 Absent, small, or homeoticlike]、RbBP5 Retinoblastoma-binding protein 5)和 DPY-30 C. elegans dpy-30 homolog)。COMPASS復合物隨著物種進化而趨于復雜,不同復合體還存在其他可變因子。因此,條件性敲WRAD復合物的核心亞基來研究COMPASS復合物對新皮質的影響是一個很好的策略。

2019716日中國醫學科學院基礎醫學研究所彭小忠團隊在Cell Reports雜志發表題為“The COMPASS Family Protein ASH2L Mediates Corticogenesis via Transcriptional Regulation of Wnt Signaling”的研究論文,烈冰團隊表觀遺傳學調控聯合轉錄組測序的幫助下揭示了COMPASS復合的核心成員ASH2L對于維持NPC和哺乳動物新皮質發育過程中產生不同的神經元類型至關重要,并且能通過調控Wnt信號通路的活性從而影響神經干細胞的穩態。

文章思路:

1. ASH2L對新皮質神經細胞層的形成排列至關重要。

2. ASH2L在神經發育晚期維持新皮質前體細胞的增殖能力。

3. ASH2L參與了發育中的新皮質細胞的H3K4三甲基化。

4.ASH2L通過激活Wnt信號通路活性,調節神經前體細胞增殖。

結果展示:

Ash2l cKO大腦皮層的層狀結構紊亂和神經元表達特異性失調

研究者在D6-Cre小鼠大腦新皮層發育早期區域特異性敲除Ash2l,生成Ash2l條件敲除(Conditional Knockout, cKO)小鼠。與對照小鼠比較,Ash2l cKO小鼠的存活率低,出現大腦發育畸形并伴有癲癇癥狀。檢查Ash2l cKO大腦新皮層的神經元組織,發現大腦皮層整體層次紊亂,其中后期生成的上層神經元數量顯著減少并且分布異常,這表明Ash2l cKO皮質神經形成有缺陷并伴有神經元遷移或定位障礙。

Ash2l cKO神經前體細胞數量減少且增殖異常

通過對Ash2l cKO和對照組中皮質神經前體細胞NPC)標記物進行觀察,發現在皮層神經元發育中后期Ash2l cKO小鼠的NPC細胞數目顯著降低,并且通過流式細胞術檢查發現NPC細胞周期循環動力學發生改變。這說明敲除Ash2l會使細胞周期進程中斷從而導致NPC增殖減少。

ASH2L在皮層發育過程中起到轉錄激活劑的作用

為了從分子層面研究ASH2LNPC的作用機制,研究人員對皮層發育中后期皮質組織進行轉錄組測序(RNA-Seq),結果顯示敲除Ash2l導致大多數基因的下調表達,這與轉錄激活因子的功能一致;并且GO分析揭示ASH2L直接調節的基因與神經發育及細胞周期進展顯著相關。因此,ASH2L可作為轉錄激活因子來調節基因表達程序,并且也是晚期NPC有絲分裂和自我更新所必需的。

ASH2L通過調控Wnt-β-catenin信號通路活性來控制NPC增殖

針對ASH2L靶基因的 GO PathwayWiki pathway分析發現ASH2L結合部位的基因主要參與Wnt信號通路,并且ASH2L cKONPCWnt通路相關調節因子表達量下調。這表明ASH2L可能直接調節Wnt信號通路活性。接下來通過體內體外熒光素酶報告基因實驗表明ASH2L可以通過調控Wnt-β-catenin通路活性,調節NPC增殖。研究者通過載體轉染方式過表達β-catenin,進一步發現β-catenin可以彌補ASH2L缺失引起的NPC增殖缺陷。


綜上,該研究通過RNA-Seq和后續驗證性實驗揭示ASH2L作為轉錄激活因子,調控Wnt-β-catenin信號通路的活性從而影響皮層NPC以及大腦皮層的形成發育。該研究為探討不同層次神經元時序性命運決定以及NPC增殖分化調控提供了一種新的分子機制。



原文鏈接:

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.06.055

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124719308289


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